¿Qué novedades hay en el manejo de las pacientes con baja respuesta ovárica en FIV?

MARÍA DOLORES SÁNCHEZ | GINECOLOGÍA Yes Reproducción
17-01-2019
depresión

Current Opinion in Obstetrics and Gynecology | Enlace


INTRODUCCIÓN

La baja respuesta ovárica (POR de sus siglas en inglés) sigue siendo hoy día uno de los grandes retos en FIV, a pesar de los avances científicos y tecnológicos (9%-24% de las mujeres estériles). A pesar de que los Criterios de Bolonia han sido aceptados para su definición por la mayoría de la comunidad científica, la heterogeneidad de este grupo de pacientes hace que estos criterios no siempre sean útiles en la práctica clínica.

Actualmente, y debido a que los programas de crioconservación de ovocitos y embriones han mejorado drásticamente en los últimos años, la  tasa acumulada de recién nacido vivo (CLBR de sus siglas en inglés) es el indicador más apropiado de eficacia de los programas de FIV.  La CLBR incluye tanto la transferencia en fresco como las de embriones crioconservados por ciclo iniciado, por lo que cuantos más ovocitos obtengamos, mayor será el CLBR. Para su pronóstico se utilizan habitualmente dos parámetros: reserva ovárica (AMH y recuento de folículos antrales, AFC) y la edad de la paciente.

Artículos recientes han intentado definir el número ideal de ovocitos necesarios para obtener la mejor tasa de nacido vivo en transferencia de embriones frescos, estableciéndose 4 grupos de pacientes en función de su respuesta ovárica:

  • Pobres respondedoras, pobres según los criterios de Bolonia: tres o menos ovocitos recuperados.
  • Respondedoras subóptimo: de cuatro a nueve ovocitos recuperados.
  • Normorespondedoras: 10-15 ovocitos recuperados.
  • Hiperespondedoras: 15 o más ovocitos recuperados.

La asignación correcta de la paciente en estos grupos sería  fundamental para definir el tratamiento correcto.

Trabajo original

“What is new in the management of poor ovarian response in IVF?”.

Current Opinion in Obstetrics and Gynecology June 2018 – Volume 30 – Issue 3 – p 155–162

Alberto Vaiarelli, Danilo Cimadomo, Nicolo Ubaldi,Laura Rienzi, Filippo Maria Ubaldi
Current Opinion in Obstetrics and Gynecology, Enlace

NÚMERO IDEAL DE OVOCITOS SEGÚN LA EDAD DE LA MUJER PARA OBTENER AL MENOS UN BLASTOCISTO EUPLOIDE

La probabilidad de que en un ciclo de estimulación se genere un embrión capaz de resultar en  un recién nacido sano, no solo tiene que ver con el numero de ovocitos, sino también con la constitución cromosómica de los mismos. Esto último está en íntima relación con la edad de la mujer, que representa el principal factor pronóstico en este sentido.

En la siguiente tabla, se resume el número de ovocitos MII requeridos para obtener un blastocisto euploide y el porcentaje estimado de blastocistos euploides por ovocito en MII en función de la edad de la mujer.

¿Qué novedades hay en el manejo de las pacientes con baja respuesta ovárica en FIV?

NUEVA CLASIFICACION POSEIDON

Recientemente un grupo de investigadores ha definido  POSEIDON (Patient-Oriented Strategies Encompassing Individualized Oocyte Number). Este panel de expertos sugiere  una estratificación novedosa, más detallada para pacientes con POR. Añadiendo a los ya comentados factores, reserva ovárica en relación a número de ovocitos  y tasa de aneuploidia en relación con la edad materna, la sensibilidad a las gonadotrofinas externas.

Con este objetivo clasifica a las paciente con baja respuesta en cuatro grupos:

  • Grupo 1: pacientes menores de 35 años con parámetros de reserva ovárica normales (AMH ≥1.2 ng/mL; AFC ≥5) y resultado inesperadamente pobre o subóptimo a la estimulación de la ovulación.
  • Grupo 2: pacientes mayores de 35 años con parámetros de reserva ovárica normales (AMH ≥1.2 ng/mL; AFC ≥5) y resultado inesperadamente pobre o subóptimo a la estimulación de la ovulación.
  • Grupo 3: pacientes menores de 35 años con parámetros de reserva ovárica bajos (AFC <5, AMH <1.2 ng/mL).
  • Grupo 4: pacientes mayores de 35 años con parámetros de reserva ovárica bajos (AFC <5, AMH <1.2 ng/mL).

ESTRATEGIAS PROPUESTAS PARA EL TRATAMIETO DE LA BAJA RESPUESTA

A fin de individualizar el tratamiento empleado en función de las características de cada paciente este grupo propone varias estrategias terapéuticas.

Grupo 1 y 2 POSEIDON

Pacientes normogonadotropas, con parámetros de reserva ovárica normales y resultado inesperadamente pobre o subóptimo a la estimulación de la ovulación. Este grupo de pacientes se beneficiaría de una  mayor dosis de gonadotropinas (> 3000 UI), así como de una estimulación más larga (> 10 días). La hiporrespuesta en este grupo puede atribuirse a varias causas, como a la presencia de polimorfismos del receptor de FSH o de variantes menos bioactivas de LH,  lo que se traduciría en una menor sensibilidad ovárica a la FSH que haría disminuir la FORT (Follicular Output RaTe).  La FORT se define como la relación entre el numero de folículos de entre 16 y 22 mm en  el día del desencadenamiento de la ovulación y el numero de folículos antrales al inicio del ciclo.

Si la hiporrespuesta se diagnostica de forma precoz entre los días días 5º y 8º del ciclo, el aumento de la dosis de FSH y la adición de LH podrían ser útiles. La adición de LH mejoraría  los niveles inadecuados endógenos de andrógenos, y, con ello, la expresión de receptores FSH y por ende la sensibilidad de las células de la granulosa a la FSH, lo que podría ser efectivo en la prevención de una FORT baja. (Recomendado  para grupo 2 POSEIDON).

Se han sugerido otras causas de hiporrespuesta, como el desarrollo asíncrono de los folículos. En este caso, la sincronización previa de los folículos con estrógenos orales, anticonceptivos orales o progestágenos, antes de comenzar la estimulación ovárica, en combinación con antagonistas de la GnRH, podría ser útil (recomendado para grupo 1 POSEIDON).

Grupos 3 y 4 POSEIDON

Pacientes normogonadotropas o hipergonadotropas con parámetros de reserva ovárica alterados y resultado pobre o subóptimo en la estimulación de la ovulación. En este grupo, el aumento de dosis de gonadotropinas no es eficaz, al no haber una cohorte folicular suficiente que estimular. Se han sugerido tratamientos coadyuvantes como la hormona del crecimiento, DHEA o testosterona sin un resultado demostrado.

Para estas pacientes se propone el protocolo con antagonista y gonadotropinas a dosis inicial no superior a 300–375 UI. Recomendándose además añadir LH en el grupo 4 POSEIDON, pues podría aumentar el reclutamiento y crecimiento folicular a través de su acción sinérgica con el IGF1.

En estos grupos 3 y 4 POSEIDON de mal pronóstico debido a una baja reserva, se propone como alternativa la doble estimulación ovárica,  una vez superado el concepto clásico de que la  cohorte de folículos antrales crece sólo  durante la fase folicular, por la evidencia de que los folículos pueden ser reclutados en cualquier momento del ciclo menstrual. Este nuevo paradigma abre la puerta a varias alternativas en el campo de la estimulación ovárica:

  • Inicio aleatorio: la estimulación ovárica puede iniciarse en cualquier momento durante el ciclo ovárico. Lo cual es muy útil en caso de urgencia por necesidad de preservación de la fertilidad (antes del tratamiento oncológico).
  • Estimulación de la fase lútea: inicio entre el día 17º y el día 21º del ciclo menstrual.
  • Doble estimulación en el mismo ciclo: combinación de estimulación en fase folicular y fase lútea en un mismo ciclo, en pacientes con mal pronóstico

Los autores estudiaron en pacientes POR la eficacia de la doble estimulación en un estudio piloto de 2016, especialmente en cuanto a la tasa de aneuploidia en blastocistos procedentes de la estimulación en fase folicular y en fase lútea, y como marcador secundario el número de ovocitos, COC y de ovocitos en metafase II recuperados. En todos los parámetros estudiados no se obtuvieron diferencias en los resultados obtenidos de la  estimulación en fase folicular con respecto a los obtenidos en fase lútea, siendo el hallazgo clínico más relevante el aumento del porcentaje de pacientes que lograban obtener al menos un blastocisto euploide en un solo ciclo en pacientes que habían realizado doble estimulación con respecto a pacientes que habían realizado estimulación clásica (70% vs 42%). (ver nota)

Está en marcha un estudio prospectivo multicéntrico que incluye  un número elevado de pacientes y ovocitos con el objetivo de aumentar la evidencia respecto a esta estrategia terapéutica.

Sin embargo, aunque este manejo novedoso resulta esperanzador al optimizar el  número de ovocitos recuperados y la posibilidad de obtener al menos un blastocisto euploide para transferir en un solo ciclo en pacientes con mal pronóstico, es aún necesario un adecuado análisis coste-beneficio del mismo.

Nota: Recientemente los autores de este trabajo han publicado los resultados finales de estudio. Incluyendo 188 pacientes POR, y obtuvieron más numero de ovocitos durante la estimulación en fase lútea que durante la estimulación en fase folicular, lo que llevó a un mayor numero de blastocistos euploides en la estimulación en fase folicular. (Cimadomo D, Vaiarelli A, Colamaria S, Trabucco E, Alviggi C, Venturella R, Alviggi E, Carmelo R, Rienzi L, Ubaldi FM. Luteal phase anovulatory follicles result in the production of competent oocytes: intra-patient paired case-control study comparing follicular versus luteal phase stimulations in the same ovarian cycle. Hum Reprod. 2018 Jun 15. doi: 10.1093/humrep/dey217).

2019-02-05T16:20:12+00:0017/01/2019|Categorías: Ciencia e Innovación, Novedades|

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