Niveles elevados prenatalmente de hormona antimullleriana reprograman al feto e inducen un síndrome de ovario poliquístico en la edad adulta

CANDELA GALLARDO | GINECOLOGÍA CEIFER Biobanco
03-12-2018
hormona_AMH

Nature Medicine | Enlace


INTRODUCCIÓN

Uno de los mecanismos fisiopatológicos descritos en el Síndrome de ovario poliquístico (SOP) es una alteración hipotalámica, ya que la mayoría de las mujeres con SOP presentan incremento en los niveles de LH y una alta frecuencia en la secreción pulsátil de la GnRH. La evidencia muestra que las neuronas activadoras de la GnRH expresan receptores de AMH, y que la AMH administrada de forma exógena podría incrementar la sensibilidad de las neuronas GnRH y la liberación de GnRH.

En estudios familiares y de gemelos se observa un fuerte componente hereditario del SOP. Sin embargo las mutaciones identificadas hasta la fecha no pueden explicar la alta prevalencia en la población, lo que sugiere que puedan existir factores ambientales fetales que jueguen un papel destacado en la aparición de la enfermedad.

OBJETIVOS Y MÉTODOS

En este estudio se analizan las concentraciones de AMH durante el embarazo en mujeres con (32 normopeso y 34 obesas) y sin SOP (63 embarazas sin antecedentes de problemas reproductivos). Por otro lado, utilizando un modelo de ratón se analiza el efecto que tiene un exceso de AMH durante la gestación a nivel reproductivo y neuroendocrino en la madre y en las crías. Además se analizó el efecto de tratar a estas ratones hembras embarazadas con AMH + antagonista de la GNRH, y el efecto de tratar con antagonistas de la GNRH a las crías adultas de madres que habían sido tratadas con AMH durante la gestación.

Trabajo original

“Elevated prenatal anti-mullerian hormone reprograms the fetus and induces polycystic ovary sindrome in adulthood”.

Nature Medicine, volume 24, pages 834–846 (2018).

Brooke Tata, Nour El Houda Mimouni, Ane-laure Barbotin.

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RESULTADOS

Este análisis revela diferencias significativas entre los valores medios de AMH durante el embarazo en mujeres con fertilidad normal y en mujeres con SOP. La AMH se mantiene alta durante el embarazo en mujeres con SOP, sin diferencias entre grupos de edad. Cuando se clasificaban en obesas o delgadas, se observó cómo la AMH fue significativamente mayor en embarazadas delgadas con SOP que en las delgadas control y esta diferencia no se observó entre las obesas con SOP versus las obesas control. Cuando se tiene en cuenta el IMC y el hiperandrogenismo se observa que la AMH está más elevada en las mujeres  hiperandrogénicas delgadas con SOP que en las normoandrogénicas, sin diferencias entre las normo e hiperandrogénicas obesas con SOP.

Por otra parte, la administración prenatal de AMH (mediante inyección intraperitoneal en ratones hembra embarazadas al final de la gestación)  desencadena alteraciones neuroendocrinas tipo SOP en las crías, consistentes en fenotipo anovulador y subfertilidad con retraso en la primera camada y camadas menos numerosas.

Para probar si el efecto disruptivo del tratamiento con AMH podría estar mediado por la GnRH, se trató a las ratones hembras embarazadas con AMH +  antagonistas de la GnRH. El uso de antagonistas de la GnRH de forma prenatal previno la aparición de los defectos reproductivos en las crías:

  1. TESTOSTERONA:

La testosterona estaba marcadamente más elevada en las crías macho de las embarazadas control y las crías hembra de las embarazadas tratadas con AMH cuando se comparaba con las crías hembra de las embarazadas control.

Para determinar si el tratamiento con AMH afectaba a los niveles circulantes de testosterona en los animales tratados con AMH durante el embarazo, se midió la distancia anogenital en las crías hembra de embarazadas tratadas con AMH y esta distancia resultó significativamente mayor que en las crías hembras control (reflejo de la impregnación androgénica). Este fenotipo se revertía con el cotratamiento con AMH + Antagonistas de la GnRH de ratones hembras embarazadas.

Como la testosterona es una hormona anabólica, se monitorizó si el peso y los depósitos grasos se afectaban con el tratamiento de AMH. No se encontraron cambios en el peso ni en los depósitos grasos en las madres inyectadas con AMH frente a las tratadas con AMH + Antagonistas de GnRH.

  1. LH:

Los niveles de LH se encuentran hasta 5 veces más elevados en las embarazadas tratadas con AMH que en el grupo control, mientras que este incremento se previno con el cotratamiento con AMH + Antagonistas GnRH.

Cuando se evaluó la secreción pulsátil de la LH se encontró en las ratones hembras embarazadas tratadas con AMH una frecuencia de pulsos mayor que en los controles y que en las tratadas con AMH + Antagonistas GnRH.

  1. ESTRADIOL Y PROGESTERONA:

También se midió el nivel de estradiol y progesterona y se encontraron niveles más bajos de ambas hormonas en ratones hembra embarazadas tratadas con AMH comparadas con controles y con las ratones hembras embarazadas tratadas con AMH + Antagonistas GnRH.

Como la progesterona y el estradiol son vitales para la suficiencia placentaria y ambas están muy disminuidas en las ratones hembras embarazadas tratadas con AMH, se monitorizó si había cambios en la pérdida gestacional, peso al nacer de las crías y numero de crías por camada. Se encontró un incremento significativo en el número de embriones abortados por camada y camadas más pequeñas en las madres tratadas con AMH comparadas con las tratadas con AMH + Antagonistas GnRH. No se encontraron cambios en el peso al nacimiento de las crías.

Estos datos muestran que la exposición al final del embarazo a altos niveles de AMH fue suficiente para generar niveles elevados de LH y Testosterona y concentraciones disminuidas de Estradiol y Progesterona en las madres en un sistema dependiente de GnRH que desencadena los principales rasgos del SOP neuroendocrino: hiperandrogenismo, elevación de LH, ovulación esporádica, defectos de fertilidad. Sin embargo no se presentó alteraciones del peso, indicando que este modelo está más relacionado con el SOP de fenotipo delgado.

Por último, el tratamiento de forma intermitente con antagonistas de la GnRH a dosis de 0,5mg/kg cada 48h (no con la dosis más alta de 5mg/kg ni con la más baja de 0,05mg/kg) de las crías hembra cuyas madres embarazadas fueron tratadas con AMH restauró los ciclos ovulatorios, normalizó las concentraciones de Testosterona y LH y la secreción pulsátil de LH. Finalmente, también la morfología ovárica de estas crías hembra fue restaurada al usar antagonistas de la GnRH en la edad adulta mostrando más cuerpos lúteos y folículos antrales que las crías hembra de madres tratadas con AMH prenatalmente pero no tratadas de adultas con antagonistas de la GNRH. Esto señala que el tratamiento postnatal con Antagonistas de la GnRH puede eliminar la mayoría de los rasgos SOP de las crías hembra de madres tratadas con AMH descrito anteriormente.

DISCUSIÓN

La mayoría de las mujeres con SOP tienen un hiperandrogenismo durante el embarazo, la causa de esto sigue siendo un enigma. En este estudio se encuentra una relación positiva entre niveles de AMH e hiperandrogenismo en embarazadas SOP delgadas pero no en las obesas. Los resultados obtenidos en ratones hembra embarazadas muestran que la AMH provoca un hiperandrogenismo gestacional, además de afectar al futuro funcionamiento del eje Hipotálamo-hipófisis-gonadal en la progenie.

Se demuestra por primera vez que la AMH inyectada puede acceder al cerebro materno y producir activación del sistema hipotálamo-hipofisario.

Este estudio genera un nuevo modelo en ratón de SOP basado en un hiperandrogenismo gestacional desencadenado por AMH, que provoca una masculinización en los picos de testosterona y LH neonatal, seguida de una masculinización de las regiones cerebrales que regulan la reproducción femenina de las crías. Todo esto lleva a la adquisición de las características neuroendocrinas y reproductivas tipo SOP en las crías. Sin embargo, estos picos de testosterona y LH pueden ser corregidos por la administración prenatal de antagonistas de la GnRH, sugiriendo un papel crítico de la GnRH en la programación prenatal del SOP en las crias. De igual modo, el fenotipo SOP en las crías adultas de ratones hembras tratadas con AMH durante la gestación también puede corregirse con tratamiento con antagonistas de la GnRH en edad adulta.

La androgenización de las ratones hembras embarazadas que tiene lugar tras tratamiento con AMH se debería a un doble mecanismo. En primer lugar, a nivel central, por la exacerbación de la esteroidogénesis ovárica dependiente de la GnRH y la LH. Y en segundo lugar, a nivel placentaria, incrementando la biodisponibilidad de testosterona y disminuyendo la concentración de estrógenos y progesterona circulante por la inhibición de la expresión de la aromatasa placentaria que provocaría la AMH.

Candela Gallardo
Ginecología en | | Artículos

2018-12-05T10:57:08+00:0004/12/2018|Categorías: Ciencia e Innovación, Novedades|

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