JOSÉ M. ZAPATA | Embriólogo clínico, HU Virgen de la Nieves, Granada
04-03-2020
INTRODUCCIÓN
Tanto el diagnóstico genético preimplantacional como el PGS (screening genético preimplantacional) se han utilizado para evitar la transferencia de embriones con alteraciones genéticas o cromosómicas. Por otro lado, recientemente se ha conseguido secuenciar genomas completos a partir de una sola célula (técnica single-cell) de una forma precisa. Esto, junto con los recientes avances conseguidos a la hora de entender algunos rasgos genéticos complejos, hace posible realizar screenings genéticos en embriones para dichos rasgos poligénicos. Con esto, la idea de “diseñar bebés” parece que se hace realidad.
Pero para valorar si el PGS hará posible lo anterior es necesario dominar dos conceptos: Score poligénico y ganancia. El concepto de score poligénico (SP), hace referencia al número de genes que determinan un rasgo poligénico concreto, y en qué medida afecta cada uno de ellos a dicho rasgo fenotípico. Los SP pueden predecir, en teoría, la probabilidad de que se observe un rasgo fenotípico concreto en la descendencia. Y este poder predictivo se representa con r2. Los SP se obtienen a partir de estudios de asociación de genoma completo (GWAS) para caracteres/rasgos complejos.
Para que la selección que se pretenden llevar a cabo utilizando SPs se pueda considerar efectiva, los SPs deberían tener un r2 suficiente como para diferenciar entre los embriones generados en un ciclo de FIV, pero claro, está teniendo en cuenta la escasa variabilidad genética que vamos a encontrar dentro de una cohorte embrionaria generada mediante FIV, ya que todos los embriones van a ser “hermanos”, y también teniendo en cuenta que el número de embriones es un número finito.
El concepto de GANANCIA, hace referencia al incremento en la probabilidad de que se exprese el rasgo fenotípico complejo estudiado al seleccionar el embrión con el máximo score de la cohorte, en comparación con la probabilidad media estimada a partir de todos los embriones de dicha cohorte para ese rasgo.
Utilizando estos dos conceptos, los autores estiman la capacidad del PGS para seleccionar embriones según la altura y el coeficiente intelectual (QI).
MATERIAL Y MÉTODOS
Los autores utilizaron distintas fuentes y análisis de datos:
A) Se desarrolló un modelo matemático (modelo genético cuantitativo) para determinar cuál podría ser la ganancia esperada usando la selección embrionaria basada en el SP. Los factores que se tuvieron en cuenta fueron: varianza fenotípica, poder predictivo de los SP y número de embriones de la cohorte analizada. Los autores no tuvieron en cuenta el emparejamiento selectivo para generar este modelo matemático.
B) También se generaron simulaciones por ordenador de genomas embrionarios usando genotipos de personas adultas en las que se conocía su fenotipo. Para ello, se utilizaron datos genotípicos y fenotípicos de dos cohortes de estudio. La cohorte Longevity (102 parejas de judíos ashkenazi) y la cohorte ASPIS (919 jóvenes griegos). En el caso de la cohorte Longevity se sirvieron de las parejas reales y también generaron otras 500 parejas aleatoriamente. En el caso de la cohorte ASPIS crearon otras tantas parejas. Generaron mediante ordenador de 10-50 descendientes por cada pareja simulada, basándose en un modelo estándar de recombinación.
Para realizar esta selección mediante la predicción de la ganancia esperada para estos rasgos poligénicos, estudiaron SPs basados en GWAS recientes, en el caso de la altura se valieron de un GWAS en el que había 700000 sujetos, en el caso del QI usaron otro en el que habían participado 234000 sujetos. Usando una regresión lineal de los fenotipos obtenidos según los SPs de cada cohorte, ellos predijeron la altura y el QI para cada embrión simulado.
C) Para evaluar el efecto real de esta selección embrionaria se analizaron datos de familias reales con un número elevado de descendencia viva adulta y con su genotipo y fenotipo conocido para el carácter estudiado, en este caso la altura. Con ese objetivo, se analizó una cohorte de 28 familias judías con 10 hijos de media en cada una de ellas. Se consideró a cada uno de los descendientes de estas familias como un embrión generado por simulación.
Trabajo original
Trabajo original
“Screening human embryos for polygenic traits has limited utility”.
Cell 2019;179, 1424–1435.
Ehud Karavani1, Or Zuk, Danny Zeevi, Gil Atzmon, Nir Barzilai, Nikos C. Stefanis, Alex Hatzimanolis, Nikolaos Smyrnis, Dimitrios Avramopoulos, Leonid Kruglyak, Max Lam, Todd Lencz and Shai Carmi.
RESULTADOS
La simulación predijo correctamente la altura en un 24.3% de los casos y con respecto al QI fue de 4.3%.
Habiendo calculado la altura y el QI para cada embrión de las cohortes Longevity y ASPIS respectivamente, intentaron compararla con los resultados que se obtendrían usando el modelo matemático. Para ver la relación que existía entre el poder predictivo (r²) y la varianza fenotípica fijaron el número de embriones de cada cohorte en 10 y realizaron las gráficas para la altura aumentando el valor de r2. Cuando el valor de r2 alcanza en la gráfica el 25% (0,25) presenta una ganancia de 3 cm. Lo mismo sucede con relación al QI, cuando alcanza el 4% de r2 se tiene una ganancia de unos 3 puntos de QI.
Estos datos muestran unos resultados muy similares entre el modelo matemático y las simulaciones por ordenador. Tras esto, se analizó la relación entre la ganancia y el nº de embriones de la cohorte, manteniendo el valor r2 constante. Los resultados volvieron a estar en consonancia con el modelo matemático.
También se determinó la distribución de la ganancia esperada tras la selección embrionaria suponiendo que hay 10 embriones por pareja. En el caso de la altura, para todos los grupos estudiados, la ganancia en altura va de 1-6 cm, y en el caso del QI de 1-7 puntos. Se pone de manifiesto la variabilidad de la ganancia esperada en función de las parejas.
En el caso de la cohorte de 28 familias, en algunas de ellas, al seleccionar el sujeto con el score más elevado de la cohorte se alcanzaba una ganancia de 10 cm por encima de la media, mientras que en 5 de las 28 no se consiguió ganancia alguna.
Se observó la altura de cada uno de los componentes de estas 28 familias. Es muy significativo que solo en 7 de las 28 familias el sujeto con el SP más alto es realmente el que presenta el fenotipo más alto de la cohorte.
DISCUSIÓN
En este artículo, se ha estudiado la ganancia esperada en un rasgo complejo cuando se produce una selección embrionaria basándose en SP. La ganancia media esperada, con los actuales datos y análisis, alcanza unos 2,5 cm y 2.5 puntos de QI. También se refleja en el trabajo que lo que hace aumentar el porcentaje de acierto en una predicción de este tipo, es el poder predictivo que se obtiene de los SPs (varianza fenotípica y r²), y aumenta muy levemente al aumentar el número de embriones.
Es decir, que es la r² la que muestra el efecto más potente/directo a la hora de predecir la varianza fenotípica de la descendencia, y por tanto a la hora de poder llevar a cabo una selección embrionaria. Lo que “más afecta” al potencial predictor de un SPs es el número de muestras que podamos utilizar para diseñar el GWAS. Por ejemplo, al aumentar las muestras incluidas en el GWAS para QI de 300.000 a 1.100.000 se pasa de un r² de 3.2% a un 11% de varianza fenotípica explicada por el SP. Para la altura, aumentando el número de muestras de 250.000 a 700.000 se aumenta de 17% a 24% de la varianza fenotípica explicada por el SP.
Otras mejoras se esperaran con la técnica WGS (secuenciación genómica completa), ya que con esta técnica se podría explicar la heredabilidad completa para caracteres complejos como podrían ser los dos de los que se habla en este estudio. Con el WGS se podrían detectar e interpretar variaciones raras que con los actuales GWAS pasan desapercibidas.
Hay unas limitaciones a tener en cuenta en este trabajo:
1º- Los autores no tuvieron en cuenta el apareamiento selectivo, que en el caso de los rasgos complejos estudiados puede darse más que probablemente. En caso de que se diera una tendencia favorable en dirección a este emparejamiento selectivo, la variabilidad disponible de los embriones generados disminuiría, con lo que disminuiría el rendimiento del PGS.
2º- El número de embriones generados por ciclo de IVF es, normalmente, menos de 10. Cuanto menor sea el número de embriones generados, menor será el rendimiento que se le puede sacar a esta selección, ya que habrá menos donde elegir.
3º- Con el aumento de la edad a la que las mujeres se quedan embarazadas, la proporción de embriones euploides cae. Por ejemplo, en una mujer de 35 años el 35% de sus embriones serán aneuploides. En el caso de una mujer de 40 años el 60% serán aneuploides. Por lo que embriones con un SP alto no son garantía de implantación y tampoco de dar un recién nacido vivo en mujeres añosas.
Hay que tener en cuenta que dentro de la variabilidad fenotípica hay una parte que no depende exclusivamente del genotipo, también el ambiente influye en el desarrollo del individuo a lo largo de los años, provocando una incertidumbre aun mayor sobre la posible ganancia predicha. Sirva de ejemplo que en las 28 familias analizadas, la mayoría de los hermanos más altos no eran los que presentaban el SP más elevado dentro de la cohorte (entre hermanos), y una proporción sustancial de la descendencia que presentaba SP más elevados presentaba valores fenotípicos inferiores a la media.
La escasa utilidad del PGS en la selección de embriones por rasgos poligénicos se reduce si se quiere seleccionar embriones por varios rasgos a la vez, pues puede darse el caso que estos rasgos se relacionen inversamente. Así, al querer aumentar las probabilidades de que se exprese un rasgo disminuyamos las probabilidades de expresar uno de los otros.
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